En sus orígenes del siglo XVI, la hoy ciudad de Villa de Reyes, se llamó sitio del Valle de San Francisco, lugar a donde llegaron primero los misioneros adelantándose con su trabajo de evangelización a los conquistadores que pretendían someter a los naturales por medio de las armas. El fuerte del Valle de San Francisco, se fundó en tiempos del Virrey don Martín Enríquez de Almanza, siendo en 1569, según el historiador Antonio J. Cabrera. Sin embargo los misioneros habían llegado antes que los conquistadores, el fraile agustino Fr. Guillermo de SantaMaría, les había trazado calles. Entre los primeros pobladores, hay personajes notables como el Mariscal de Campo, don Martín Ruiz de Zavala, poco tiempo después el Capitán don Miguel Caldera y sus oficiales Pedro de Anda y Gabriel Ortiz de Fuenmayor.
En 1590 el capitán Caldera llevó a México a los capitanes Guachichiles, acompañándolo fray Diego de la Magdalena, quedando asentada la paz en la región de la Gran Chichimeca. Estando en esta población el capitán Caldera, recibió la noticia del mineral del Cerro de San Pedro, comprobándose posteriormente que se trataba de ricas minas de plata, calificándose como las de mayor cuantía en esa época, en toda la nueva España. Esto provocó la fundación del entonces pueblo de San Luis Potosí.
En 1602 el capitán Ortiz de Fuenmayor recibió la noticia que al sur de Rioverde se habían alzado los indios Guazancores y Samues, habiendo causado destrozos, daños y muerte, recibiendo la orden de mover a los indios de Santa María del Río y Valle de San Francisco a la parte en que estaba edificando su hacienda Domingo Gallegos, esto con el fin de que los indios de estos pueblos no se unieran a los alzados.
En septiembre de 1810, el cura de Dolores, Miguel Hidalgo y Costilla inició la sublevación contra el yugo español. Los inicios de este movimiento se registraron en lugares del municipio de Villa de Reyes, pues en la hacienda de Bledos el entonces coronel Félix María Calleja del Rey, comandante de la Décima Brigada del ejército realista, recibió el primer aviso de los sucesos citados, trasladándose inmediatamente al Valle de San Francisco donde apresó a los emisarios del cura Hidalgo que pretendían propagar la sublevación.
El ejecutivo del Estado, que lo era entonces el general Jesús González Ortega, como último acto de su gobierno, decretó el 16 de mayo de 1862 que la Villa que hasta entonces había sido San Francisco de los Aldamas cambiara de nombre para llamarse en lo sucesivo Villa de Reyes, en honor y recuerdo del distinguido gobernante don Julián de los Reyes, a quien además se le declaró Benemérito del Estado.
La industria en el municipio de Villa de Reyes se inició con la creación de la Zona Industrial que tiene una superficie de 114.29 hectáreas. Existiendo en el municipio 3 empresas importantes: La Termoeléctrica, calificada como la más grande de América Latina, existe también una Planta Procesadora de Alimentos Balanceados y la Productora Nacional de Papel Destintado. En el Valle de San Francisco se encuentran varias lagunas cuyas aguas en la actualidad están represadas. La mayor de ellas es la del Refugio, encontrando también las de Las Alicias y la de San Vicente.
También es importante apuntar que algunos de los pozos artesanos de la región, proporcionan un buen caudal de agua, brotando a 40 grados de temperatura y como contienen propiedades medicinales son utilizadas para baños curativos
